免疫疗法康复慢性肝炎：前景与挑战

 　　约有1.2亿人携带肝炎病毒，其中慢性肝炎患者约3000万例，每年约有35万人死于与慢性肝炎相关的疾病。然而肝炎感染者以及普通大众对肝炎的认识仍存在知识匮乏和误解的现状，由此造成治疗不得当以及肝炎歧视等问题的出现。近年在我国悄然兴起的“健康传播”概念，旨在将各大媒体播报，以降低疾病的患病率和死亡率，有效提高一个社区或的生活质量和健康水准。

　　尽管我们发现HBV已经有半个多世纪了，但是找到慢性肝炎的治疗方法仍然是一个很大的挑战。目前已经被批准用于慢性肝炎的治疗方法包括核苷酸类似物和干扰素。核苷酸类似物通过抑制病毒的聚合酶，能够有效的抑制HBV的复制，使其达到检测不到的水平，但是在停药以后血液中的病毒经常会回升。因此康复HBV要么需要清除cccDNA，要么需要抑制被感染的肝细胞。

　　因此，我们可以合理假设，核苷酸类似物和干扰素序贯联合治疗的治疗效果要优于其中任何一种治疗方案单独使用。在这一研究中，与应用恩替卡韦治疗结束时HBsAg和HBeAg浓度较高的患者相比，HBsAg和HBeAg浓度较低的患者应用聚乙二醇干扰素序贯治疗的缓解率较高。

　　疫苗治疗

　　疫苗治疗的目的是重建抗病毒免疫，从而杀伤肝炎病毒感染的肝细胞，我们认为，这是一种有希望控制慢性肝炎病毒感染的治疗方式。以前的疫苗治疗的失败强调了我们所面临的挑战和目前关于慢性肝炎的免疫治疗的知识的局限。高病毒载荷的情况(例如慢性肝炎)与肝微环境的耐受使T细胞的抗病毒免疫功能很难完全恢复，至少应用目前的抗病毒药物是这样。

　　其他替代方案

　　慢性肝炎治疗的比较终目标是在对肝脏没有明显伤害的基础上清除HBV。除了疫苗治疗以外，还有几种替代方案。考虑到高病毒载荷通过诱导协同刺激分子(例如PD1和CTLA4)的抑制作用所导致的T细胞耗竭和功能异常，那么阻滞这些通路就可以加强T细胞的抗病毒免疫功能。此外，通过基因组剪切工具(包括TALENs和 CRISPR系统)特异性切割cccDNA也是一种有研究前景的方法。　　

 

 

 

　　通过对调节慢性肝炎患者的免疫反应的机制的逐渐理解，我们发现了导致T细胞抗病毒免疫功能异常的几个过程，这些发现必将促进比较佳的免疫治疗方法的产生。完成HBV cccDNA清除的比较终目标可能需要多种治疗方案(图1)。免疫治疗中令人兴奋的进展使我们意识到康复慢性肝炎不再遥远。